Las expansiones de polialaninas en PHOX2B causan la pérdida de la función de la proteína en el Síndrome de Ondine. Antón et al. revelan el mecanismo.
Un número significativo de enfermedades humanas están causadas por expansiones anómalas de repeticiones de trinucleótidos que dan lugar a expansiones de homorepeticiones en proteínas. Sin embargo, a pesar de innumerables esfuerzos, todavía desconocemos el papel que tienen estas homorrepeticiones y se dispone de escasa información acerca de su estructura. El factor de transcripción vital PHOX2B contiene en su extremo C-terminal el tracto de polialaninas más largo en mamíferos, y su extensión está asociada al desarrollo de una enfermedad ultra rara, el Síndrome de Hipoventilación Central Congénita. En colaboración con científicos del DZNE/Max Planck de Göttingen, U. Múnich y U. Lisboa, investigadores del Instituto Blas Cabrera han descrito la primera estructura de una proteína con homorrepeticiones. En concreto, han comprobado que esta región en PHOX2B adopta una estructura tipo hélice alfa y que, inesperadamente, las expansiones de polialaninas en esta proteína promueven nuevas conformaciones nacientes que impulsan una rápida transición de fases hacia la formación de condensados biomoleculares sólidos que atrapan a PHOX2B wild-type. Además, han comprobado que las chaperonas HSP70 y HSP90 son capaces de unirse a estas nuevas estructuras alternativas bloqueando la transición de fases. Los datos incluidos en Antón et al. muestran por primera vez la observación directa de polimorfismos nacientes en proteínas con expansión de aminoácidos, proponiendo la separación desequilibrada de fases como un nuevo mecanismo fisiopatológico en las enfermedades de expansión de homorrepeticiones. Antón R, Treviño MÁ, Pantoja-Uceda D, Félix S, Babu M, Cabrita EJ, Zweckstetter M, Tinnefeld P, Vera AM, Oroz J. Alternative low-populated conformations prompt phase transitions in polyalanine repeat expansions. Nat Commun. 2024 Mar 2;15(1):1925. doi: 10.1038/s41467-024-46236-5. PMID: 38431667
