Aquí describimos una estrategia para interferir con el mecanismo de respuesta a antibióticos en cepas MSSA y MRSA para restaurar la susceptibilidad a los antibióticos β-lactámicos.
Las infecciones causadas por Staphylococcus aureus han sido tratadas históricamente con antibióticos β-lactámicos. Sin embargo, estos antibióticos se han vuelto obsoletos frente a las cepas de S. aureus resistentes a la meticilina (MRSA) debido a la adquisición de los operones bla y mec, lo que complica el tratamiento, la recuperación y pone en peligro la vida de los pacientes. La resistencia a los β-lactámicos en cepas de S. aureus sensibles a la meticilina (MSSA) y en las cepas resistentes a la meticilina (MRSA) es inducible y está regulada por las proteínas sensoras de β-lactámicos/transductoras de señales BlaR y/o MecR. Estas proteínas detectan la presencia del antibiótico β-lactámico a través de sus dominios sensores y transmiten esta información al citoplasma, lo que conduce a la desrepresión de los genes de resistencia a los antibióticos: blaZ (para una β-lactamasa) y mecA (para la proteína de unión a penicilina 2a, PBP2a). Un esfuerzo colaborativo, que involucra a los grupos dirigidos por Juan Hermoso (IQF-CSIC) y Mayland Chang y Shahriar Mobashery de la Universidad de Notre Dame (EE. UU.), ha demostrado que este sistema de respuesta puede ser atacado terapéuticamente inhibiendo el dominio sensor de BlaR. La búsqueda in silico de 11 millones de compuestos y el subsiguiente diseño iterativo llevó al boronato 4. El reconocimiento atómico del compuesto 4 por el dominio sensor de BlaR fue revelado mediante cristalografía de rayos X. El compuesto 4 se une covalentemente a la serina del sitio activo de BlaR y crea una red de interacciones con el sitio activo de BlaR. Esta unión, a través de fuertes interacciones de van der Waals, bloquea la conformación del bucle responsable de la transducción de señales, evitando la dinámica de activación de BlaR. El compuesto 4 potencia de 16 a 4,096 veces las actividades de la oxacilina y el meropenem contra cepas de Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, y la combinación de 4 con oxacilina y meropenem muestra eficacia en ratones infectados. Nature Chemical Biology (2024) (doi: 0.1038/s41589-024-01688-0)
