El complejo formado por el sensor neuronal de Ca2+ NCS-1 y el factor intercambiador de guanina Ric8a co-regulan de manera antagónica el número de sinapsis y la probabilidad de liberación de neurotransmisor, siendo por tanto potenciales dianas terapéuticas para enfermedades de la sinapsis, tales como el síndrome del “X frágil” (FXS), la forma más común de autismo hereditario. La combinación de estudios cristalográficos y cribados virtuales ha permitido encontrar una pequeña molécula derivada de la fenotiazina capaz de inhibir la interacción entre estas dos proteínas, con una superficie de contacto grande y compleja. La administración del compuesto reduce el aberrantemente elevado número de sinapsis y mejora el aprendizaje en un modelo de mosca del síndrome del cromosoma X frágil. Además, los estudios de relación estructura-función han demostrado el mecanismo de acción de esta molécula. Este trabajo abre la puerta al desarrollo de nuevos fármacos para tratar enfermedades neuronales con alteración de la sinapsis, como en el caso del autismo y el Alzheimer.
Este trabajo ha sido realizado por investigadores de tres centros del CSIC (el Instituto de Química-Física “Rocasolano”, el Instituto Cajal y el Centro de Investigaciones Biológicas) y el Centro de Investigaciones Biomédicas “Alexander Fleming” de Grecia.
Alicia Mansilla, Antonio Chaves-Sanjuan, Nuria E. Campillo, Ourania Semelidou, Loreto Martínez-González, Lourdes Infantes, Juana María González-Rubio, Carmen Gil, Santiago Conde, Efthimio M. C. Skoulaki, Alberto Ferrús, Ana Martínez, María José Sánchez-Barrena. “Interference of the complex between NCS-1 and Ric8a with phenothiazines regulates synaptic function and is an approach for fragile X syndrome”. Proc. Nat. Acad. Sci., PNAS (2017).
doi:10.1073/pnas.1611089114
Nota de prensa de EFE
Nota de prensa del CSIC
