El mecanismo de actuación de los antibióticos β-lactámicos es el bloqueo irreversible de las enzimas implicadas en la biosíntesis del peptidoclicano de la pared celular bacteriana. El patógeno Gram-positivo Staphylococcus aureus emplea un mecanismo de resistencia basado en una enzima (PBP2a) que participa en esta ruta biosintética y que es capaz de discriminar eficientemente entre antibióticos β-lactámicos PBP2a y el peptidoglicano. La base de esta discriminación tan eficiente es un sitio alostérico (lejos del sitio activo) que, cuando está ocupado, desencadena un cambio conformacional que origina la apertura del sitio activo, realineando la conformación de los aminoácidos clave para permitir la catálisis. Mediante una combinación de diferentes técnicas (cristalografía de rayos X y análisis computacional mediante dinámica molecular y mecánica cuántica), nuestros resultados aportan información crucial sobre el mecanismo de regulación de PBP2a, una proteína clave en el mecanismo de resistencia primaria a antibióticos, proporcionando información detallada acerca de las bases estructurales de la comunicación entre el sitio alostérico y el sitio catalítico. Además, este estudio revela cómo los β-lactámicos mimetizan los substratos del peptidoglicano como punto de partida para el entendimiento de las mutaciones de resistencia emergentes en PBP2a. Este trabajo es parte de un esfuerzo colaborativo entre el IQFR y la Universidad de Notre Dame (Indiana, USA).

Mahasenan, K.; Molina, R.; Bouley, R.; Batuecas, M.; Fisher, J.; Hermoso, J.A.; Chang, M. and Mobashery*, S. “Conformational dynamics in penicillin-binding protein 2a of methicillin-resistant Staphylococcus aureus, allosteric communication network and enablement of catalysis”. J. Am. Chem. Soc. (2017).
DOI: 10.1021/jacs.6b12565