Las Penicillin-Binding Proteins (PBPs) son enzimas que catalizan la transpeptidación en los últimos pasos de la síntesis del peptidoglicano (PG), además de ser los blancos moleculares de los antibióticos ß-lactámicos
Las proteínas de unión a penicilina (PBP) son transpeptidasas que catalizan el entrecruzamiento de la pared celular bacteriana y constituyen dianas moleculares de los antibióticos ß-lactamicos. Aquí, presentamos un estudio integrativo de biología estructural de PBP1 de Staphylococcus aureus (saPBP1), proporcionando pistas mecanicistas sobre su función y regulación durante la división celular. Un resultado significativo proporcionado en este trabajo es la disposición inesperada de los dominios PASTA con respecto al resto de dominios PBP1, lo que apunta a profundas implicaciones funcionales. Por tanto, aunque los dominios PBP1-PASTA conservan su pliegue compacto, las simulaciones SAXS y de dinámica molecular revelaron que son conformacionalmente móviles y están separados del dominio transpeptidasa en contraste con sus homólogos en PBP2x de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus thermophilus. Una serie de complejos cristalográficos con antibióticos β-lactámicos (como inhibidores) y penta-glicina (como sustrato mimético) permitió la caracterización molecular tanto de la inhibición por antibióticos como de la unión de las hebras de peptidoglicano donante y aceptor. Los experimentos de espectrometría de masas con fragmentos de peptidoglicano sintéticos revelaron la unión de los dominios PASTA en coordinación con los dominios restantes. En conjunto, nuestros estudios estructurales y de modelado nos permitieron, por primera vez, descifrar no solo detalles estructurales clave sino tambien las diferencias entre saPBP1 y otras PBP. La movilidad observada de los dominios PASTA en saPBP1 podría desempeñar un papel crucial para la interacción in vivo con su socio glicosiltransferasa en la membrana o con otros componentes de la maquinaria del divisoma, así como para la coordinación de los procesos de transpeptidación y polimerización en el divisoma bacteriano.
